温馨提示：部分​​产品说明书更换频繁，请以实物为准。

【药物名称】

通用名称：贝伐单抗注射液

英文名称：Anti-VEGF

汉语拼音：

【成分】

活性成分：贝伐单抗（人源化抗VEGF单克隆抗体）

每瓶 4 毫升包含贝伐单抗，不含防腐剂，包装在一次性小瓶中。本品辅料组成为：蔗糖、聚山梨醇酯20、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无菌注射用水。

【人物】

本品为静脉注射用无菌溶液，pH值5.7~6.3，透明至微带状乳白色，无色至浅棕色液体。

【适应症】

转移性结直肠癌

贝伐单抗联合氟嘧啶类化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

贝伐单抗联合铂类化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

【规格】

：4毫升

【用法用量】

本产品在输注前应由专业卫生人员使用无菌技术稀释。贝伐单抗通过静脉输注给药，第一次静脉输注持续 90 分钟。如果第一次输液耐受良好，第二次输液时间可缩短至60分钟。如果60分钟的输液患者也能很好地耐受，那么后续的所有输液都可以在30分钟内完成。

建议继续使用贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

转移性结直肠癌 (mCRC)

贝伐单抗静脉输注的推荐剂量为：与化疗方案联合时每 2 周 5 mg/kg 体重，或 7.5 mg/kg 体重每 3 周一次。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌()

贝伐单抗联合铂类化疗长达 6 个周期，然后进行贝伐单抗单药治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15 mg/kg体重，每3周给药一次。

特殊剂量说明

儿童和青少年：贝伐单抗在 18 岁以下患者中的安全性和有效性未知。

老年人：老年人使用无需调整剂量。

肾功能不全：尚未研究贝伐单抗治疗肾功能不全患者的安全性和有效性。

肝功能不全：尚未研究贝伐单抗治疗肝功能不全患者的安全性和有效性。

使用、处理和处置的特殊说明

贝伐单抗输液不应与葡萄糖或葡萄糖溶液同时或联合给药。

静脉推注或推注无法给药 ()。

贝伐单抗应由卫生专业人员使用无菌技术制备。取出所需量的贝伐单抗并用 0.9% 氯化钠溶液将其稀释至所需的给药量。贝伐单抗溶液的终浓度应保持在1.4-16.5 mg/ml。

由于产品不含防腐剂，小瓶中的任何剩余药物都应丢弃。作为注射用药物，给药前应目视检查有无颗粒物和变色。

不兼容

没有观察到贝伐单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间的不相容性。当用葡萄糖溶液（5%）稀释时，观察到贝伐单抗的浓度依赖性降解。

未使用的过期药品的处理

尽量避免药物在环境中的释放。药品不应通过废水处理处理，应避免通过生活垃圾处理。如果当地可用，请使用已建立的收集系统进行处理。

剂量调整

不建议减少贝伐单抗的剂量。如果出现以下情况，请停用贝伐单抗：

胃肠穿孔（胃肠穿孔、胃肠瘘形成、腹腔脓肿）、内脏瘘形成（见警告及【注意事项】）

需要干预的伤口裂开和伤口愈合并发症（见[注意事项]）

严重出血（例如，疖子需要干预）（见警告和[注意事项]）

严重的动脉血栓事件（见【注意事项】）

危及生命（4 级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞（见注意事项）

高血压危象或高血压脑病（见【注意事项】）

后部可逆性脑病综合征 (PRES)（参见[注意事项]）

肾病综合征（见【注意事项】）

在以下情况下应停用贝伐单抗：

择期手术前至少 4 周（见【注意事项】）

药物控制不佳的严重高血压（见【注意事项】）

中度至重度蛋白尿需要进一步评估（见【注意事项】）

严重的输液反应（见【注意事项】）

【不良反应】

临床试验中的不良反应

贝伐单抗治疗不同恶性肿瘤已有多项临床试验，其中大部分与化疗药物联合使用。本节介绍了从大约 5500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果。

最严重的药物不良反应是：

胃肠道穿孔（见【注意事项】）

出血，包括肺出血/咯血，多见于（非小细胞肺癌）患者（见【注意事项】）

动脉血栓栓塞（见【注意事项】）

临床安全性数据分析表明，高血压和蛋白尿的发生可能与贝伐单抗剂量相关。

在各种临床试验中，接受贝伐单抗治疗的患者最常见的药物不良反应包括高血压、疲劳或虚弱、腹泻和腹痛。

表1列出了贝伐单抗联合不同化疗方案针对各种适应症的治疗相关药物不良反应。在至少一项主要临床试验中，这些反应的发生率与对照组（NCI-CTC 3-5 级反应）或对照组（NCI-CTC 1-5 级反应）的发生率差异≥2%。此表中列出的药物不良反应非常常见（≥10%）和常见（≥1%）-有关一些严重不良反应的更多信息

在接受贝伐单抗治疗的患者中观察到以下使用NCI-CTC毒性标准（ ）报告的药物不良反应。

胃肠穿孔和瘘管

一些接受贝伐单抗治疗的患者出现了严重的胃肠道穿孔。转移性乳腺癌或非鳞状患者的胃肠道穿孔发生率低于1%，而在转移性肾细胞癌、新诊断的胶质母细胞瘤中，在细胞瘤或卵巢癌患者中高达2%且高达2.7% 转移性结直肠癌患者（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠道穿孔病例。

在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的临床试验（GOG–0240 研究）中，接受贝伐单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔（任一级别）3.2%，所有患者都有有盆腔放疗史。

这些事件的类型和严重程度各不相同，从腹部平片上观察到的游离气体（未经治疗即可缓解）到肠穿孔并伴有腹部脓肿和致命后果。在某些情况下，可能由化疗引起的胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或结肠炎引起潜在的腹腔内炎症。腹腔内炎症过程与胃肠道穿孔和贝伐单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

大约三分之一的严重胃肠道穿孔病例是致命的，占所有接受贝伐单抗治疗的患者的 0.2%-1%。

【禁忌】

贝伐单抗禁用于已知对以下物质过敏的患者： 产品中的任何成分；中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人或人源化抗体。

【注意事项】

胃肠穿孔和瘘管

在接受贝伐单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能会增加（参见 [不良反应]）。胃肠道穿孔患者应永久停用贝伐单抗。接受贝伐单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者阴道和胃肠道任何部分之间形成瘘管（胃肠道-阴道瘘）的风险可能增加（参见[不良反应]）。

父母瘘

在接受贝伐单抗治疗时，患者发生瘘管的风险可能会增加（参见不良反应]）。发生气管食管 (TE) 瘘管或任何 4 级瘘管的患者应永久停用贝伐单抗。在存在其他瘘管的情况下继续使用贝伐单抗的信息有限。胃肠道外瘘患者应考虑停用贝伐单抗。

流血

接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，尤其是肿瘤相关出血[见不良反应]。贝伐单抗治疗期间出现3级或4级出血的患者，应永久停用贝伐单抗。

通常通过影像学或临床症状和体征判断的CNS转移患者被排除在贝伐单抗的临床试验之外。因此，没有相关的前瞻性随机试验评估该人群中枢神经系统出血的风险。应监测患者中枢神经系统出血的体征和症状，如果发生颅内出血，应停止贝伐单抗治疗。

对于先天性出血倾向和获得性凝血病患者，或在开始使用贝伐单抗前接受全剂量抗凝剂治疗血栓栓塞的患者，有关 安全性的信息，因为此类患者通常被排除在临床试验之外。因此，在对此类患者进行贝伐单抗初始治疗前应慎重考虑。然而，在接受贝伐单抗治疗的患者中，发生静脉血栓形成并同时接受全剂量华法林和贝伐单抗治疗的患者的 3 级或更高级别出血的发生率没有增加。

由于混合用于未经批准的玻璃体内使用而导致的严重眼部感染：有报道称，未经批准将贝伐单抗瓶装制剂混合用于癌症患者的静脉内输注 已报告了严重的眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染）在玻璃体内使用后的个人和人群中。其中，某些事件会导致不同程度的视力丧失，包括永久性失明。

肺出血/咯血：接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能有发生严重肺出血/咯血的风险，在某些情况下甚至是致命的。近期肺出血/咯血（>1/2 茶匙鲜红色血液）患者不应接受贝伐单抗治疗。

高血压：

在接受贝伐单抗治疗的患者中，观察到高血压发病率增加。临床安全性数据表明，高血压的发生可能是剂量依赖性的。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗之前，应充分控制既往高血压。没有关于贝伐单抗对开始使用贝伐单抗时血压不受控制的患者影响的信息。贝伐单抗治疗期间建议监测血压。

在大多数情况下，高血压患者通过个体化标准降压治疗得到充分控制。对于经降压治疗未能充分控制的显着高血压患者，或患有高血压危象或高血压脑病的患者，应永久停用贝伐单抗。

后部可逆性脑病综合征 (PRES)：在接受贝伐单抗治疗的患者中，很少有关于后部可逆性脑病综合征 (PRES) 样体征/症状的报告，这是一种罕见的神经系统疾病，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴有或不伴有高血压。 PRES的诊断需要通过脑部影像学结果来确认，最好是MRI。对于 PRES 患者，建议进行特定的对症治疗，包括控制高血压，同时停用贝伐单抗。目前，对于既往 PRES 患者重新开始贝伐单抗治疗的安全性尚不清楚。

动脉血栓栓塞：

在临床试验中接受贝伐单抗联合化疗的患者观察到动脉血栓栓塞，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作 (TIA) 和心肌梗塞 (MI) 的发生率高于单独接受化疗的患者。发生动脉血栓栓塞的患者应永久停用贝伐单抗。

有动脉血栓栓塞病史、糖尿病或 65 岁以上接受贝伐单抗联合化疗的患者在贝伐单抗治疗期间发生动脉血栓栓塞的风险增加。使用贝伐单抗治疗此类患者时应谨慎。

静脉血栓栓塞：患者在接受贝伐单抗治疗时可能面临静脉血栓栓塞事件的风险，包括肺栓塞。使用贝伐单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。如果患者出现危及生命的（4 级）静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞，则应停用贝伐单抗。栓塞事件≤3级的患者需要密切监测。

充血性心力衰竭：

临床试验报告了符合充血性心力衰竭 (CHF) 诊断标准的事件。从无症状的左心室射血分数降低到需要治疗或住院的有症状的 CHF。

使用本品治疗临床严重心血管疾病患者（有冠心病或充血性心力衰竭病史）时应小心。

大多数 CHF 患者患有转移性乳腺癌，并且之前接受过蒽环类药物治疗，之前接受过左胸壁放射治疗，或有其他发生 CHF 的危险因素。

在研究中，蒽环类单药治疗与蒽环类贝伐单抗联合蒽环类贝伐单抗相比，在未接受过蒽环类治疗的患者中，治疗组各级别CHF的发生率均未增加。接受贝伐单抗联合化疗的患者的 CHF 3 级或更高级别事件的发生率略高于单独接受化疗的患者。该结果与其他未接受蒽环类药物联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究结果一致。

中性粒细胞减少症：与仅接受化疗的患者相比，在接受某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐单抗治疗的患者中观察到严重的中性粒细胞减少症、中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症。发热性中性粒细胞减少症或感染严重中性粒细胞减少症（在某些情况下甚至死亡）的发生率有所增加。

伤口愈合并发症：

贝伐单抗可能对伤口愈合产生不利影响。已经报道了具有致命后果的严重伤口愈合并发症。

大手术后至少 28 天内不应开始使用贝伐单抗，或者在手术伤口完全愈合之前不应开始使用贝伐单抗。对于在贝伐单抗治疗期间出现伤口愈合并发症的患者，应暂停贝伐单抗治疗，直至伤口完全愈合。需要择期手术的患者也应停止贝伐单抗治疗。

在接受该产品治疗的患者中报告了不常见的坏死性筋膜炎报告，包括致命病例；通常继发于伤口愈合、胃肠道穿孔或瘘管形成等并发症。一旦诊断出坏死性筋膜炎，应停止贝伐单抗治疗并开始适当的治疗。

蛋白尿：临床试验结果显示，接受贝伐单抗联合化疗的患者蛋白尿发生率高于单独接受化疗的患者。 1.4% 接受贝伐单抗治疗的患者出现 4 级蛋白尿（肾病综合征）。如果出现肾病综合征，应永久停用贝伐单抗治疗。

超敏反应、输液反应：患者可能面临输液反应/超敏反应的风险。建议在贝伐单抗给药期间和之后密切观察患者，就像所有治疗性人源化 mAb 输注一样。如果发生反应，应停止输注并开始适当的治疗。全身性预防不能防止此类反应。

卵巢功能衰竭/生育能力：贝伐单抗可能会损害女性生育能力。因此，在使用贝伐单抗治疗之前，应与可能有生育能力的女性讨论保留生育能力的方法。

驾驶和使用机器的能力：尚未研究贝伐单抗对驾驶和使用机器的能力的影响。然而，没有证据表明使用贝伐单抗治疗可能会增加损害驾驶或操作机器能力或导致心智能力下降的不良事件的发生率。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

怀孕：研究表明，血管生成对胎儿发育至关重要。给予贝伐单抗后抑制血管生成可能导致不良妊娠结局。尚未在孕妇中进行充分的研究。已知 IgG 可穿过胎盘屏障，而贝伐单抗可抑制胎儿血管生成。在上市后使用中，在单独使用贝伐单抗或与已知的胚胎毒性化疗药物联合治疗的女性中观察到胎儿畸形病例。因此，怀孕期间不应使用贝伐单抗。育龄妇女在接受贝伐单抗治疗时应采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，应在最后一剂贝伐单抗后至少 6 个月内采取避孕措施。

生育能力：动物重复给药安全性研究表明，贝伐单抗可能对女性生育能力产生不利影响。一项针对 295 名绝经前妇女的子研究发现，贝伐单抗治疗组的卵巢功能衰竭发生率高于对照组。停止贝伐单抗治疗后，大多数患者的卵巢功能恢复。尚未确定贝伐单抗对生育能力的长期影响。

哺乳母亲：目前尚不清楚贝伐单抗是否会从人乳中排出。由于母体 IgG 可从母乳中排出，而贝伐单抗可能会损害婴儿的生长发育，因此应建议女性在贝伐单抗治疗期间和最后一次贝伐单抗治疗后停止母乳喂养。至少 6 个月内不要进行母乳喂养。

【儿童用药】

贝伐单抗在儿童和青少年中的安全性和有效性尚不清楚。

【老人用药】

参见“动脉血栓栓塞”。

【过量】

在人体中测试的最高剂量（静脉输注每 2 周 20 mg/kg）可能会导致一些患者出现严重的偏头痛。

【药物相互作用】

与其他药物的相互作用和其他形式的相互作用

抗肿瘤药物对贝伐单抗药代动力学的影响：

基于群体 PK 分析的结果，未观察到联合化疗与贝伐单抗代谢之间具有临床意义的相互作用。贝伐单抗单药治疗与贝伐单抗联合 α-2a 干扰素或其他化疗（IFL、5-FU/LV、卡铂/紫杉醇、卡培他滨或多柔比星、顺铂/吉西他滨），对贝伐单抗清除率的影响既没有统计学意义，也没有临床相关性。

贝伐单抗对其他抗肿瘤药物药代动力学的影响：

药物-药物相互作用研究结果表明，贝伐单抗对伊立替康及其活性代谢物SN38的药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对卡培他滨及其代谢物的药代动力学以及通过测量游离铂和总铂确定的奥沙利铂的药代动力学没有显着影响。影响。研究结果证实，贝伐单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显着影响。研究结果表明，贝伐单抗对顺铂的药代动力学没有显着影响。由于患者之间的高度变异性和有限的样本量，基于结果无法得出关于贝伐单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。

贝伐单抗联合苹果酸舒尼替尼：

在两项关于转移性肾细胞癌的临床研究中，19 名患者中有 7 名接受了贝伐单抗（每 2 周 10 毫克/千克）联合苹果酸舒尼替尼（每天 50 毫克）治疗，患者报告了微血管溶解性溶血性贫血 (MAHA) . MAHA 是一种溶血性疾病，其特征是红细胞碎裂、贫血和血小板减少。此外，在一些患者中观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经系统症状。所有这些发现随着贝伐单抗和舒尼替尼的停药而恢复并且是可逆的。

放射治疗：

该研究是一项 III 期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，对 921 名新诊断的胶质母细胞瘤患者进行了化疗（替莫唑胺）、放射治疗和依折麦布的联合治疗。评估了安全性和有效性。本研究中未出现与贝伐单抗相关的新不良事件报告。

贝伐单抗联合同步放疗的安全性和有效性尚未在其他适应症中确立。

【药理毒理】

机制

贝伐单抗与 VEGF 结合并阻止 VEGF 与内皮细胞表面 VEGF 受体（Flt-1 和 KDR）相互作用。在血管生成的体外模型中，VEGF 与其受体的相互作用导致内皮细胞增殖和新血管形成。在裸鼠（无胸腺）结肠癌异种移植模型中给予贝伐单抗可减少微血管生长并抑制转移性疾病的进展。

毒理学研究

一般毒性：贝伐单抗在兔子身上显示出伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分厚度圆形皮肤创面模型中，贝伐单抗给药会降低创面抗张强度，减少肉芽组织和上皮细胞再生，延缓创面愈合。

生长板开放的幼年食蟹猴，在贝伐单抗给药后 4-26 周（0.4-20 倍推荐人用剂量，mg/kg 和暴露量），可见生长板发育不良，发病率和严重程度与剂量有关，停药后可部分恢复。

基因毒性：尚未进行贝伐单抗基因毒性研究。

生殖毒性：贝伐单抗可能会影响生育能力。在雌性食蟹猴中，贝伐单抗（0. 推荐人用剂量的 4-20 倍）导致卵泡发育受损或黄体丧失、剂量相关的卵巢和子宫重量减少、子宫内膜增生减少、月经周期减少在 4 或 12 周的恢复期后，出现了毒性恢复的趋势。在 12 周的恢复期后，未见卵泡成熟停滞，但仍可见中度卵巢重量减轻。 12周恢复期结束时，子宫内膜增生没有减少，但子宫重量减少、黄体减少、月经周期减少仍然很明显。

孕兔在器官形成期（妊娠第6-18天）每3天静脉给予贝伐单抗10mg/kg至/kg，临床剂量约为10mg/kg，1-10次，可可以看出母亲和胎儿的体重减轻了，吸收的胎儿数量增加了。畸形（0 mg/kg 时 42%，30 mg/kg 时 76%，100 mg/kg 时 95%）或胎儿异常（0 mg/kg 时 9%，30 mg/kg 时 15%）%，100 mg /kg 剂量为 61%)，产仔数与剂量相关。所有剂量均可见骨骼畸形，仅在 100 mg/kg 剂量可见一些异常（如脑膜膨出）。致畸作用包括：颅骨、下颌骨、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨的骨化减少或不规则；囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊和后肢指骨缺失。动物模型表明，血管生成、VEGP和-2参与了女性生殖、胚胎-胎儿发育和出生后发育的关键方面。

致癌性：尚未进行贝伐单抗致癌性研究。

【药代动力学】

通过分析总血清贝伐单抗浓度评估贝伐单抗的药代动力学参数（即，该测定未区分游离贝伐单抗和结合 VEGF 的贝伐单抗）。贝伐单抗的药代动力学数据来自 10 项针对实体瘤患者的研究。在所有试验中，贝伐单抗均作为静脉输注给药。输液速度取决于患者的耐受性，第一次静脉输液应持续 90 分钟。贝伐单抗的药代动力学在1-10 mg/kg剂量范围内呈线性关系。

吸收

不适用。

分布

女性和男性患者的典型中心心室容积 (Vc) 值分别为 2.73L 和 3.28L，均在 IgG 和其他单克隆抗体所述的范围内。当贝伐单抗与抗肿瘤药物联合给药时，女性和男性患者的典型外周室容积（Vp）值分别为 1.69L 和 2.35L。调整体重后，男性患者的Vc值高于女性患者（+20%）。

新陈代谢

对兔单次静脉注射 125I-贝伐单抗后贝伐单抗代谢的评估表明，其代谢特性与未与 VEGF 结合的天然 IgG 的预期代谢特性相当。结果相似。贝伐单抗的代谢和消除与内源性IgG相似，即主要通过包括内皮细胞在内的体内蛋白水解分解代谢，而不是主要通过肾脏和肝脏。 IgG 与 FcRn 的结合保护其免受细胞代谢的影响，具有较长的终末半衰期。

清除

女性和男性患者的平均清除率值分别相当于 0.188 和 0.220L/天。调整体重后，男性的贝伐单抗清除率高于女性（+17%）。基于二室模型，估计的消除半衰期在典型女性患者中为 18 天，在典型男性患者中为 20 天。

特殊人群的药代动力学

分析人群药代动力学以评估人口统计学特征的影响。结果表明，贝伐单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显着差异。

儿童和青少年：贝伐单抗的药代动力学已在少数儿童患者中进行了研究。所得药代动力学数据表明贝伐单抗的分布容积和清除率与成年实体瘤患者相当。

肾功能损害：尚未对肾功能损害患者进行贝伐单抗的药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐单抗代谢或排泄的主要器官。

肝损伤：由于肝脏不是贝伐单抗代谢或排泄的主要器官，尚未在肝损伤患者中进行贝伐单抗的药代动力学研究。

【存储】

2℃-8℃，避光贮运。避免冻结。避免剧烈摇晃。

贝伐单抗不含任何抗菌防腐剂，因此必须注意确保所制备溶液的无菌性。

已证实贝伐单抗在使用过程中的化学和物理稳定性在2℃-30℃的0.9%氯化钠溶液中可保持48小时。从微生物学的角度来看，产品应在配制后立即使用。如不能立即使用，用户有责任保证使用过程中的保存时间和条件，并严格控制和确认无菌条件下的稀释。正常情况下，2°C-8°C保存时间不超过24小时。

【包装】

中硼硅玻璃管注射液瓶包装，1个/小盒。

【有效期】

24 个月

【批准文号】

中医准字

【制造企业】

齐鲁药业股份有限公司

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